*仅供医学专科东谈主士阅读参考
对话巨匠，解读肺癌最新进展。
近二十年来，（NSCLC）的临床诊疗取得了权贵进展，至极是在驱动基因阳性的患者群体中，靶向调治不仅引颈着调治计谋的精确化，更长远重塑了临床施行样貌。值此2024年11月17日外洋肺癌日降临之际，“医学界”特邀附庸胸科病院艾星浩教授、苏州大学附庸第一病院陶敏教授、西安交通大学医学院第一附庸病院姚煜教授共享我方在NSCLC范畴的特有倡导，以期为临床诊疗带来新的想考。
聚焦肺癌前沿进展，双特异性抗体展露调治矛头
EGFR看成NSCLC的进击驱动基因，一直备受学界怜惜，不管是扶直调治、晚期一线调治仍是耐药后的调治，均有重磅数据发布。然则，该范畴仍有许多问题亟待措置，包括三代EGFR酪氨酸激酶禁绝剂（TKI）耐药后的调治计谋、EGFR 20外显子插入（EGFR ex20ins）突变的靶向调治、的调治等。
广阔临床历练也尝试糟蹋这些调治瓶颈，姚煜教授就几项进击临床接头进行了解读：ACHIEVE接头、FURTHER接头均展现了高剂量三代EGFR-TKI的调治后劲，而MARIPOSA接头、PAPILLON接头则差别证明了新式抗肿瘤药物——埃万妥单抗（Amivantamab）在EGFR明锐突变、EGFR ex20ins突变一线调治中的出色疗效和精致安全性，这意味着埃万妥单抗有望成为这些患者的调治新聘请。
埃万妥单抗是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，陶敏教授对双特异性抗体进行了简要先容：“双特异性抗体不错是免疫调治药物，也不错是靶向调治药物，同期也不错是ADC类药物的载体。”在靶向调治中，单抗和TKI是最主要的靶向调治药物，双特异性抗体即增多了一个调治靶点。就具体作用机制而言，双特异性抗体的类型较多，其作用机制也存在区别。埃万妥单抗主要通过3个潜在的作用机制引发其抗肿瘤活性：配体阻断、受体降解、免疫细胞导向活性，“与两个单药的交流比拟，埃万妥单抗杀青了1+1＞2的后果，同期不良反映更小。”陶敏教授强调。
双特异性抗体在EGFR突变NSCLC中的行使
如前文所述，EGFR突变NSCLC仍濒临详实重挑战。而埃万妥单抗不仅适用于EGFR明锐突变NSCLC，更在EGFR ex20ins突变以及三代EGFR-TKI耐药后的调治中展现出了不凡疗效。
一.
EGFR ex20ins突变NSCLC的调治新聘请
EGFR ex20ins突变是继两类经典突变外的第三大EGFR突变亚型，但该靶点不管是化疗、免疫调治，仍是三代EGFR-TKI靶向调治，均难以达到梦想的调治后果。“诚然咱们以为EGFR ex20ins突变是一个驱动基因，但针对该突变的靶向调治研发却相对逐渐，这主要与EGFR ex20ins的卵白结构关联。”艾星浩教授指出。从突变位点上看，EGFR ex20ins突变的二磷酸腺苷（ADP）诱骗位点的空间位阻相配大，这导致了传结伴代到三代EGFR禁绝剂对该位点的调治后果较差，即使增大三代TKI的调治剂量，其疗效提高幅度也相配有限。
永远以来，一线含铂化疗是这类患者的调治措施，但跟着PAPILLON接头取得积极末端，FDA批准了一线埃万妥单抗不竭化疗调治晚期EGFR ex20ins突变NSCLC的合乎证，2024 CSCO指南也将一线埃万妥单抗不竭含铂双药化疗列为了这类患者的III类推选。
在本年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，PAPILLON接头 [1] 公布了中国患者的数据(表1）。关于初治的EGFR ex20ins突变晚期NSCLC患者，一线埃万妥单抗+化疗的中位无进展生涯期（mPFS）为12.3个月，单纯化疗为6.7个月，与单纯化疗比拟，一线埃万妥单抗+化疗让患者的疾病进展风险下落了53%（HR=0.47）。在缓解率方面，对比单纯化疗组的48.9%，埃万妥单抗+化疗组的缓解率提高到了71.8%。“基于中国亚组的数据，埃万妥单抗不竭化疗以前也会在中国获批上市，从而为中国EGFR ex20ins突变晚期患者提供新的一线调治聘请。”艾星浩教授暗意。而早在2021年，基于CHRYSALIS接头的数据，FDA就已获批了埃万妥单抗用于EGFR ex20ins突变晚期NSCLC二线及以上调治的合乎证。
在2023年欧洲肺癌大会（ELCC）上，CHRYSALIS接头 [2] 公布了最新末端。在114例铂类化疗后发生进展的EGFR ex20ins突变患者中，埃万妥单抗组的中位总生涯期（mOS）达到23个月，47.2%的患者生涯期向上2年。在数据驱散时，15例患者仍在给与调治，这意味着他们给与埃万妥单抗调治向上了2年。亚组分析自满，不管患者的既往调治类型若何，给与埃万妥单抗的缓解率皆向上了40%，且既往给与过EGFR-TKI的患者缓解率高达52.2%。“在后线，埃万妥单抗也能为EGFR ex20ins突变患者带来新的调治契机。”艾星浩教授指出。
表1.PAPILLON接头中国亚组分析末端
二.
三代EGFR-TKI耐药后的调治新措施
而关于EGFR明锐突变NSCLC，即使三代EGFR-TKI权贵改善了患者的预后，但EGFR的赢得性耐药时时会导致疾病出现进展。令东谈主昂扬的是，埃万妥单抗在三代EGFR-TKI耐药后的调治中也表流露了前所未有的疗效末端。
MARIPOSA-2接头是一项III期临床历练，旨在评估埃万妥单抗不竭计谋调治奥希替尼耐药后NSCLC的疗效及安全性。姚煜教授共享了MARIPOSA-2接头于2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO Asia)与2024 ELCC大会公布的分析末端 [3、4] ：
2023 ESMO Asia大会公布了MARIPOSA-2接头亚洲亚组的分析末端。基于盲态零丁中心（BICR）评估，与单纯化疗组比拟，埃万妥单抗+化疗权贵改善了亚洲患者的mPFS（4.2个月 vs 6.8个月；HR=0.54）。而接头者评估的mPFS在数值较BICR更高（两组mPFS差别为10.3个月和4.2个月，HR=0.39），该相反表象在民众东谈主群和亚洲东谈主群中均有不雅察到，有待后续对数据进一步挖掘息争读。另外，埃万妥单抗+化疗组缓解率达到了66%，较单纯化疗提高34%；两组的颅内mPFS差别为12.5个月和8.5个月（HR=0.58；P=0.049），这充分展现了埃万妥单抗的颅内调治上风。
2024 ELCC报谈了MARIPOSA-2接头疾病进展后的患者结局。疾病进展后接头至极包括至住手调治的时刻（TTD）、至后续调治的时刻（TTST）和从随即初始至第二次疾病进展或去世的时刻（PFS2）。末端自满，与单纯化疗比拟，埃万妥单抗+化疗权贵延伸了中位TTD和中位TTST，差别为4.5个月 vs 11.0个月（HR=0.37；P<0.0001），6.6个月 vs 12.1个月（HR=0.42；P<0.0001）。此外，埃万妥单抗+化疗比拟单用化疗改善了中位PFS2，差别为13.9个月 vs. 11.3个月（HR=0.60；P=0.017）。“总的来说，与单用化疗比拟，埃万妥单抗不竭化疗权贵延伸TTD、TTST和PFS2，可看成EGFR突变晚期NSCLC患者在奥希替尼调治进展后的全新措施调治。”姚煜教授暗意。
挑战与以前有计划
新式药物在多项临床历练中的积极末端，预示着EGFR突变NSCLC愈加精确的调治以前。但不管是新式药物的研发，仍是EGFR突变的靶向调治，以前仍然需要深入探索与接头。
双特异性抗体的研发
陶敏教授：
陶敏教授在谈及双特异性抗体的研发时指出，肿瘤筹办抗原诱骗位点广阔，若何聘请两个靶点进行组合，以发达协同作用，是刻下双特异性抗体药物研发所濒临的关节挑战。进一时事，若何将两个抗体构建为合理的双特异性抗体是另一个贫寒。对此，双特异性抗体的靶点之间需要杀青均衡，以确保在提高调治后果的同期，概况裁汰不良反映。以埃万妥单抗为例，该药对EGFR的亲和力相对较低，而对MET靶点的亲和力则较高，这种构型这有助于减少调治的脱靶效应，且不良反映也会舒缓。
关于双特异性抗体以前的接头标的，陶敏教授以为，刻下临床接头已证明了双特异性抗体调治NSCLC的灵验性，至极是针对EGFR ex20ins突变和EGFR-TKI耐药后的患者，那么临床接头是否概况扩大到其他癌种？另外，双特异性抗体与其他药物的不竭使用也具有宏大的接头远景，举例埃万妥单抗与化疗或EGFR-TKI的不竭已展现出了优于单药调治的疗效，这一接头标的无疑值得握续怜惜与探索。
EGFR突变NSCLC的靶向调治
艾星浩教授：
艾星浩教授强调了EGFR ex20ins突变现在濒临的临床挑战：领先，需要优化EGFR ex20ins突变的检出率，现在二代测序平台莫得得到相配日常的普及，而RT-PCR检测可能会出现漏检，是以若何去模范EGFR ex20ins突变的检测计谋是一个相配进击且实质的临床问题。第二，跟着药物的陆续获批上市，药物的“排兵列阵”将成为临床医师较大的挑战。第三，针对EGFR ex20ins突变的耐药机制以及后续调治计谋仍需要进一步接头。此外，免疫调治在这部分东谈主群中的使用价值或使用时机也仍待挖掘。“是以我敬佩，在EGFR 20ins突变的患者中，以前仍有好多临床接头值得开展，从而给咱们临床医师带来一些进击的临床用药启示。”艾星浩教授总结谈。
姚煜教授：
姚煜教授对靶向调治计谋以及耐药后的搪塞计谋建议了建议：调治计谋将从单药调治走向不竭调治，况兼这种调治可能分为强化阶段和保管悠闲调治。年青、PS评分相对较好，且肿瘤负荷较大的患者时常但愿调治不错杀青快速缩瘤，从而减少耐药细胞的残留，这就需要不竭计谋来进行强化调治。而在肿瘤负荷裁汰后，通过相对低毒的调治有预备进行保管和悠闲，不错聘请单药或调治强度相对较弱的不竭调治。现在，EGFR突变晚期患者的5年OS率在不息刷新记录，不同调治的组合有望进一步措置实质的临床需求。
关于耐药问题，还需左证其具体机制进行分类不停，举例，耐药机制为细胞类型转动成小细胞肺癌，则需要针对性接管小细胞肺癌的一些调治计谋；如若是旁路激活，且有对应的靶向药物，应首选靶向调治；如若是原位通路产生的耐药，免疫不竭化疗和/或不竭抗血管、ADC药物、双特异性抗体等皆是潜在的选项之一。
小结
埃万妥单抗看成靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体，为EGFR突变NSCLC的调治带来了全新糟蹋，其不仅在肺癌经典靶点的调治中疗效出色，更在搪塞如EGFR ex20ins突变等复杂挑战时展现出格外上风。 值此11月17日外洋肺癌日之际，回来肺癌调治经过，“慢病化”趋势渐显，而跟着埃万妥单抗等篡改药物参预中国临床施行，敬佩肺癌的诊疗将愈加精确化与个体化。
精彩资讯等你来
巨匠简介
艾星浩 教授
上海市胸科病院 肿瘤内科
中国抗癌协会临床肿瘤学合作专科委员会（CSCO）会员
外洋肺癌接头学会（IASLC）会员
CSCO后生委员
中国医药教诲协会肿瘤免疫调治专科委员会委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专科委员会委员
中国肺癌防治定约肺癌免疫调治委员会委员
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专科委员会副布告长
上海市女医师协会肺癌专科委员会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫调治专科委员会布告长
JCO华文编委。2010年赴好意思国波士顿大学肺部中心作念看望学者半年
2021年获中华医学科学期间奖二等奖
2023年获上海医学科技奖一等奖
巨匠简介
陶敏 教授
苏州大学附庸第一病院肿瘤科临床首席巨匠、学科带头东谈主、苏州大学附庸第四病院（苏州大学医学中心）肿瘤科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会中西诱骗医师分会肿瘤病学专科委员会常务委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向调治专科委员会常务委员
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌巨匠委员会常务委员
江苏省医学会肿瘤学分会常务委员
江苏省生物期间协会肿瘤精确医学诊疗专科委员会学术委员会副主任
江苏省免疫学会肿瘤免疫专科委员会副主任委员
江苏省抗癌协会肿瘤复发与鬈曲专科委员会副主任委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物调治分会委员
江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组组长
巨匠简介
姚煜 教授
西安交通大学第一附庸病院肿瘤内科主任、主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中华肿瘤学会姑息调治学组副组长
国度肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员
国度肿瘤质控中心抗肿瘤监测专委会委员
中国健康促进基金会肺癌专委会主任委员
中国医药教诲协会肿瘤化疗专委会副主委
中国医药教诲协会肿瘤鬈曲专委会副主委
CACA玄色素瘤专委会副主任委员
CSCO肺癌专科委员会常委
CSCO恶性玄色素瘤专科委员会常委
陕西省抗癌协会常务理事
陕西省抗癌协会化疗专科委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西医学会肿瘤内科专科委员会常委
JCO华文编委
参考文件：
[1]Ke-Jing Tang, Baogang Liu, Yu Yao, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy as first-line treatment among patients with EGFR exon 20 insertion–mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): PAPILLON Chinese subgroup analysis. 2024 ASCO, 8606.
[2]Garrido Lopez P，et al. Long-term efficacy，safety，and predictors of response to amivantamab among patients with post-platinum EGFR Ex20ins-mutated advanced NSCLC.2023 ELCC, 3O.
[3]J. Shih, J. Wang, Y. Wang, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO ASIA, LBA11.
[4]Ryan D. Gentzler, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A post-progression analysis of MARIPOSA-2. 2024 ELCC, 3MO.
* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点